Investigación

Papel de la microbiota intestinal en el tratamiento contra el cáncer

  • La microbiota intestinal está compuesta por bacterias comensales y otros microorganismos que viven en las barreras epiteliales. Estas bacterias influyen en diversas funciones fisiológicas como el mantenimiento de la homeostasis local, la regulación del metabolismo, la hematopoyesis, la inflamación, la inmunidad…
  • También se ha demostrado que la microbiota está implicada en la iniciación, progresión y diseminación del cáncer. Modula la respuesta a la terapia contra el cáncer y la susceptibilidad de padecer efectos secundarios.

Ha habido un gran progreso en el tratamiento contra el cáncer. Sin embargo, aún hay una proporción significativa de pacientes que no responden bien a los tratamientos. Los estudios clínicos sugieren que la composición de la microbiota regula la eficacia de los tratamientos anticancerígenos y que enfocarse en esto puede mejorar o reducir los efectos adversos.

Quimioterapia y microbiota

Los fármacos citotóxicos se clasifican según su mecanismo de acción. Muchos de ellos tienen efectos antitumorales debido a su efecto sobre la integridad del ADN y el proceso de división celular. La citotoxicidad puede afectar también a otros compartimentos como la mitocondria o la membrana celular. La quimioterapia no es específica y su uso está siempre asociado a una significante toxicidad en los tejidos que tienen un ratio de reemplazamiento celular alto.

Estos fármacos son extremadamente tóxicos, por lo que dañan la mucosa de la barrera intestinal permitiendo la entrada de bacterias activadoras de procesos inmunológicos como la inflamación. Gracias a diversos estudios, es posible pensar que la composición de la microbiota modula tanto los efectos tempranos citotóxicos como la respuesta inmune adaptativa, posiblemente por mecanismos distintos.

Radioterapia y microbiota

Muchos pacientes con cáncer también reciben radioterapia ionizante (RTX) que es genotóxico para las células tumorales y puede curar ciertos cánceres locales. Sin embargo, la radiación ionizante también afecta a células no irradiadas, efecto conocido como efecto bystander en células cercanas; la respuesta sistémica radio-adaptativa, incluyendo inflamación y otras reacciones inmunológicas; e inestabilidad genómica.

Lactobacillus rhamnosus GG

Puede proteger la mucosa intestinal de la toxicidad de la quimioterapia y la radioterapia. De hecho, los probióticos se han visto que son beneficiosos en la prevención de enteropatías causadas por radiación.

L. acidophilus, B. bifidum, Lactobacillus casei y Streptococcus spp.

Pueden tener un efecto protector contra la toxicidad intestinal producida por la radiación.

Inmunoterapia y microbiota

Los avances en inmunoterapia han demostrado una respuesta inmune en el paciente de larga duración. Sin embargo, aún tiene ciertas limitaciones debido a las variaciones de respuesta de los distintos pacientes y las diferentes susceptibilidades a los distintos tipos de tumores.

La alteración de la microbiota debido a tratamientos terapéuticos como pueden ser antibióticos, probióticos y prebióticos pueden servir para modular la respuesta a la inmunoterapia.

Estudios recientes han reportado la asociación de la microbiota intestinal con la regulación de la eficacia de terapias antitumorales anti-CTLA4 y anti-PDL1. La presencia de ciertas cepas estimula la respuesta terapéutica y previene posibles efectos adversos como la colitis. En bastantes pacientes con cáncer, la inmunidad antitumoral está inactiva o suprimida pero puede reactivarse liberando los frenos que los tumores usan para escapar de dicha inmunidad. La variación en el grado de sensibilidad y el fracaso en determinados cánceres sigue siendo una gran preocupación. Además, algunos inhibidores de los puntos de control pueden inducir efectos adversos.

Retos terapéuticos futuros

Cabe señalar que la mayoría de los estudios hechos en este campo de estudio se han desarrollado con ratones, por esto la traslación de los resultados encontrados a la clínica es un reto que debe abordarse.

La identificación de la composición de la microbiota más favorable a ciertas situaciones clínicas requerirá una extensa base de datos clínicos con un análisis profundo sobre la correlación de las diferentes especies de bacterias y las respuestas clínicas. Cuando se hayan establecido las composiciones favorables para cada condición clínica, el siguiente reto será averiguar cómo modificar la microbiota del paciente.

Debido a su gran resistencia y estabilidad frente a cambios, podremos utilizar la composición de la microbiota como biomarcadores, herramientas de diagnóstico con posibilidad de diana terapéutica. El último reto sería el descubrimiento de las especies o combinación de ellas que pudieran reducir la toxicidad sistémica y promover la terapia anticancerígena.

PorJudit Lloret

La terapia génica contra la leucemia llega al Clínic con un CAR-T propio, gracias al Proyecto ARI.

Diez pacientes, ocho adultos y dos niños con linformas no hodgkin o leucemias linfoides agudas o crónicas, que no responden ya a ningún otro tratamiento han probado la terapia avanzada llamada CAR-T (Chimeric Antigen Receptor-T) que han desarrollado íntegramente los equipos de inmunoterapia del Hospital Clínic y los laboratorios de la Universitat de Barcelona.

Hasta ahora esta esperanza para leucemias y linformas sólo estaba disponible comercialmente en Estados Unidos por un millón de dólares y ahora, una vez aprobada como terapia, a casi medio millón. A partir de esta investigación, esta terapia podría ser accesible a la sanidad pública española.

Una apuesta por la investigación desde los hospitales, por tratamientos que nacen del mundo académico en medio de una polémica global por los desorbitados precios de las nuevas terapias. Si los resultados siguen confirmándose, este CAR-T público estará pronto a disposición de cualquier hospital español con un coste menor que un trasplante de médula ósea, entorno a los 65.000 euros.

Los CAR-T son unas células del sistema inmune (linfocitos T) que son reprogramadas genéticamente para atacar solo las células tumorales. El proyecto empezó hace 20 años. Los investigadores de inmunoterapia y los hematólogos del hospital vieron en esta nueva técnica de modificación de los linfocitos T que se estudiaba en Filadelfia una gran oportunidad.

El proyecto CAR-T consiste en separar los diferentes componentes de la sangre de los pacientes a través de una máquina. Se extraen los linfocitos T (CD4 y CD8) del paciente, y se modifican en el laboratorio agregándoles un virus con tres tipos de genes diseñados para reconocer y atacar las células cancerosas) y transfundirlos de nuevo al organismo del paciente para que maten las células malignas sin dañar las sanas.

El proyecto ARI surge de Ari, (www.projecteari.com) una joven con leucemia cuyos padres buscaban desesperados otra solución para una enfermedad que rebrotaba. Su madre, Àngela Jover y la misma Ari plantearon al hospital que el dinero se podía buscar vía donaciones si ellos estaban dispuestos a convertir la idea en realidad.

El proyecto Ari arrancó hace menos de dos años con tal ímpetu que ha logrado recaudar más de un millón de euros que han donado casi 1.500 particulares, 23 fundaciones y asociaciones, y 556 empresas. Ari, que ahora tendría 20 años, murió el año pasado, pero la parte que ella promovió personalmente a través de su trabajo de investigación de bachillerato –la recaudación de un concierto- se cumple a rajatabla: más visitas a domicilio de paciente de leucemia gracias a dos coches donados, lo que evita ingresos, y otras mejoras en la asistencia a los pacientes que están en el hospital por valor de 36.823 euros. Àngela Jover, su madre, sigue dirigiendo el proyecto. En menos de dos años, ocho pacientes ya han recibido el tratamiento y dos más lo harán en dos semanas.

El ensayo comenzó hace cuatro meses y según el doctor Álvaro Urbano-Ispizuanuestro CAR-T se está comportando como lo publicado por otros grupos americanos. El tratamiento funciona y es seguro. Sólo ha habido un caso de efectos secundarios importantes pero era uno de los previstos y lo hemos podido tratar”. “Ahora hemos pedido a la Agencia Española del Medicamento autorización para veinte casos más porque necesitamos un número mayor para validar resultados”.

Los tumores están remitiendo, “pero es muy pronto para dar resultados. Por los ensayos estadounidenses que llevan más tiempo sabemos que hay remisión en el 85% de las leucemias linfoblásticas agudas”. Hay que matizar que el CAR-T no cura la leucemia, según sostienen los médicos del Clínic “la limpia temporalmente o para siempre”. De hecho, es “un medicamento vivo” porque estos linfocitos T reprogramados perduran en el tiempo. No saben cuánto, pero tienen memoria. “Hay casos tratados en 2010 ahora libres de la enfermedad y aún se les detecta el CAR-T”, apunta el inmunólogo Manel Juan.

Lo que sí saben es que en los que reaparece la enfermedad es posible volver a aplicar el tratamiento y de hecho, la ampliación solicitada a la Agenda Española del Medicamento, que sigue semana a semana la evolución del proyecto, incluye permiso para volver a tratar en aquellos casos en que la enfermedad reaparece.

La diferencia es abismal, “la supervivencia libre de enfermedad a los dos años es del 50% y esto son muy buenas noticias porque en una leucemia resistente solo podíamos hacer un trasplante alogénico (donante) de médula ósea, que tiene una supervivencia a los dos años del 20%”. Susana Rives, hematóloga de Sant Joan de Déu (hospital que es pareja pediátrica del Clínic en el proyecto ARI) añade que no tiene “nada que ver con la quimioterapia. Los enfermos en remisión van a clase, juegan a fútbol, tienen una vida normal”. Además Sant Joan de Déu es uno de los pocos centros europeos que ha participado en el ensayo del CAR-T de Novartis, el primero en comercializar el tratamiento que hoy tienen otras dos farmacéuticas.

El paso siguiente es desarrollar otros CART, “porque tenemos más anticuerpos que podrían actuar contra el tumor”. Así se plantearán probar con otros cánceres. Y esperan lograr un acuerdo con el Servei Català de la Salut para que pague el tratamiento. “Estamos muy avanzados”, asegura el director del Clínic, Josep Maria Campistol.

PorElisabet Basco

Nuevo Paradigma en el manejo del cáncer que abre nuevas perspectivas terapéuticas

Un nuevo estudio internacional liderado por el Dr. Santiago Ramón y Cajal, jefe del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Vall d’Hebrón, de Barcelona, y del grupo de investigación en patología Molecular Traslacional del Instituto Vall d’Hebrón (VHIR) plantea un nuevo enfoque de la biología del cáncer actual para aumentar la eficacia en el diagnóstico y el tratamiento de esta enfermedad.

El estudio se ha publicado en BBA Review on Cancer y ha contado con la participación, también, del Centro de Investigación Biomédica en Red del Cáncer (Ciberonc), del Instituto Lady Davis (Montreal, Canadá), del Departamento de Oncología – Patología Science for Life Laboratory (Suecia) y del Instituto de Investigación del Departamento de Oncología de la Unviersidad Alberta (Canadá).

A través de esta investigación se propone enfocar el cáncer como un conjunto de clones que cooperan entre sí y con los factores microambientales, yendo un paso más allá de la teoría genómica vigente, que defiende el cáncer como un clon celular que acumula diversas alteraciones moleculares. Santiago Ramón y Cajal lo denomina “una enfermedad ecomolecular y un consorcio neoplásico”, así explica que “el cáncer funciona como un ecosistema donde la cooperación molecular entre varios tipos de células y el microambiente presenta un consorcio en el que colaboran células tumorales y estromales”. También se identifica que hay una comunicación por factores entre clones tumorales que favorecen su proliferación e invasión y por factores segregados por el estroma que favorecen la formación del tumor.

Este estudio, por lo tanto, abre nuevas perspectivas terapéuticas para frenar el desarrollo de metástastis con la identificación de estos factores de cooperación.

El fracaso de los tratamientos actuales ante este nuevo paradigma

La mayoría de los tratamientos actuales se centran en la inhibición de alteraciones genéticas puntuales detectadas en biopsias diagnósticas. No se consideran las alteraciones que pueden estar activadas en otras áreas de la tumoración ni la progresión de las mismas en las metástasis. De esta forma, llevar a cabo terapias dirigidas a variaciones genéticas detectadas en un muestreo limitado puede provocar la promoción de otras áreas celulares (clones) o la activación de vías que no habían sido identificadas.

Nuevas perspectivas terapéuticas. Avance hacia los tratamientos personalizados

Ramón y Cajal propone dos opciones:

En primer lugar, identificar los factores implicados en la comunicación celular y con las células del microambiente a través de los exosomas, ya que el bloqueo de dicha colaboración podría inhibir el desarrollo de metástasis.

En segundo lugar, y dada la gran heterogeneidad intratumoral y la redundancia de alteraciones moleculares, además de que los diversos circuitos de señalización varían según el tipo celular, hay que abordar el estudio de nuevos inhibidores en función de los circuitos y conexiones bioquímicas intracelulares específicas, mediante modelos basados en la biología de sistemas que integren toda la información disponible.

A través del conocimiento de estas vías interconectadas, se puede detectar qué factores hay que inhibir para que realimente tengan un efecto terapéutico, en el contexto del tumor de cada paciente. Hace falta optimizar cada vía para ver el nodo más efectivo, para tener en cuenta qué se moverá cuando tocamos una pieza y si no se hace por biología de sistemas, es imposible de predecir”, añade Ramón y Cajal. Estas vías se podrán caracterizar a través del mapeo y disección del consorcio a nivel molecular y mediante modelos matemáticos que contengan las alteraciones moleculares descritas en un paciente concreto. En resumen, generando información más específica y eficiente de tipos cancerígenos y dianas.

A través del mapeo y disección del consorcio a nivel molecular, y mediante modelos matemáticos que contengan las alteraciones moleculares descritas en un paciente concreto, se podrán caracterizar todas las vías y redes involucradas en la tumorigénesis, generando información más específica y eficiente de tipos cancerígenos y dianas.

Cuánto más caracterizadas estén las redes oncogénicas y los nodos críticos del tumor, más fácil será entender qué pasos hacen falta para reorientar las vías de diversificación e identificar las mejores dianas terapéuticas.

PorElisabet Basco