Oncología

La terapia génica contra la leucemia llega al Clínic con un CAR-T propio, gracias al Proyecto ARI.

Diez pacientes, ocho adultos y dos niños con linformas no hodgkin o leucemias linfoides agudas o crónicas, que no responden ya a ningún otro tratamiento han probado la terapia avanzada llamada CAR-T (Chimeric Antigen Receptor-T) que han desarrollado íntegramente los equipos de inmunoterapia del Hospital Clínic y los laboratorios de la Universitat de Barcelona.

Hasta ahora esta esperanza para leucemias y linformas sólo estaba disponible comercialmente en Estados Unidos por un millón de dólares y ahora, una vez aprobada como terapia, a casi medio millón. A partir de esta investigación, esta terapia podría ser accesible a la sanidad pública española.

Una apuesta por la investigación desde los hospitales, por tratamientos que nacen del mundo académico en medio de una polémica global por los desorbitados precios de las nuevas terapias. Si los resultados siguen confirmándose, este CAR-T público estará pronto a disposición de cualquier hospital español con un coste menor que un trasplante de médula ósea, entorno a los 65.000 euros.

Los CAR-T son unas células del sistema inmune (linfocitos T) que son reprogramadas genéticamente para atacar solo las células tumorales. El proyecto empezó hace 20 años. Los investigadores de inmunoterapia y los hematólogos del hospital vieron en esta nueva técnica de modificación de los linfocitos T que se estudiaba en Filadelfia una gran oportunidad.

El proyecto CAR-T consiste en separar los diferentes componentes de la sangre de los pacientes a través de una máquina. Se extraen los linfocitos T (CD4 y CD8) del paciente, y se modifican en el laboratorio agregándoles un virus con tres tipos de genes diseñados para reconocer y atacar las células cancerosas) y transfundirlos de nuevo al organismo del paciente para que maten las células malignas sin dañar las sanas.

El proyecto ARI surge de Ari, (www.projecteari.com) una joven con leucemia cuyos padres buscaban desesperados otra solución para una enfermedad que rebrotaba. Su madre, Àngela Jover y la misma Ari plantearon al hospital que el dinero se podía buscar vía donaciones si ellos estaban dispuestos a convertir la idea en realidad.

El proyecto Ari arrancó hace menos de dos años con tal ímpetu que ha logrado recaudar más de un millón de euros que han donado casi 1.500 particulares, 23 fundaciones y asociaciones, y 556 empresas. Ari, que ahora tendría 20 años, murió el año pasado, pero la parte que ella promovió personalmente a través de su trabajo de investigación de bachillerato –la recaudación de un concierto- se cumple a rajatabla: más visitas a domicilio de paciente de leucemia gracias a dos coches donados, lo que evita ingresos, y otras mejoras en la asistencia a los pacientes que están en el hospital por valor de 36.823 euros. Àngela Jover, su madre, sigue dirigiendo el proyecto. En menos de dos años, ocho pacientes ya han recibido el tratamiento y dos más lo harán en dos semanas.

El ensayo comenzó hace cuatro meses y según el doctor Álvaro Urbano-Ispizuanuestro CAR-T se está comportando como lo publicado por otros grupos americanos. El tratamiento funciona y es seguro. Sólo ha habido un caso de efectos secundarios importantes pero era uno de los previstos y lo hemos podido tratar”. “Ahora hemos pedido a la Agencia Española del Medicamento autorización para veinte casos más porque necesitamos un número mayor para validar resultados”.

Los tumores están remitiendo, “pero es muy pronto para dar resultados. Por los ensayos estadounidenses que llevan más tiempo sabemos que hay remisión en el 85% de las leucemias linfoblásticas agudas”. Hay que matizar que el CAR-T no cura la leucemia, según sostienen los médicos del Clínic “la limpia temporalmente o para siempre”. De hecho, es “un medicamento vivo” porque estos linfocitos T reprogramados perduran en el tiempo. No saben cuánto, pero tienen memoria. “Hay casos tratados en 2010 ahora libres de la enfermedad y aún se les detecta el CAR-T”, apunta el inmunólogo Manel Juan.

Lo que sí saben es que en los que reaparece la enfermedad es posible volver a aplicar el tratamiento y de hecho, la ampliación solicitada a la Agenda Española del Medicamento, que sigue semana a semana la evolución del proyecto, incluye permiso para volver a tratar en aquellos casos en que la enfermedad reaparece.

La diferencia es abismal, “la supervivencia libre de enfermedad a los dos años es del 50% y esto son muy buenas noticias porque en una leucemia resistente solo podíamos hacer un trasplante alogénico (donante) de médula ósea, que tiene una supervivencia a los dos años del 20%”. Susana Rives, hematóloga de Sant Joan de Déu (hospital que es pareja pediátrica del Clínic en el proyecto ARI) añade que no tiene “nada que ver con la quimioterapia. Los enfermos en remisión van a clase, juegan a fútbol, tienen una vida normal”. Además Sant Joan de Déu es uno de los pocos centros europeos que ha participado en el ensayo del CAR-T de Novartis, el primero en comercializar el tratamiento que hoy tienen otras dos farmacéuticas.

El paso siguiente es desarrollar otros CART, “porque tenemos más anticuerpos que podrían actuar contra el tumor”. Así se plantearán probar con otros cánceres. Y esperan lograr un acuerdo con el Servei Català de la Salut para que pague el tratamiento. “Estamos muy avanzados”, asegura el director del Clínic, Josep Maria Campistol.

PorElisabet Basco

Nuevo Paradigma en el manejo del cáncer que abre nuevas perspectivas terapéuticas

Un nuevo estudio internacional liderado por el Dr. Santiago Ramón y Cajal, jefe del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Vall d’Hebrón, de Barcelona, y del grupo de investigación en patología Molecular Traslacional del Instituto Vall d’Hebrón (VHIR) plantea un nuevo enfoque de la biología del cáncer actual para aumentar la eficacia en el diagnóstico y el tratamiento de esta enfermedad.

El estudio se ha publicado en BBA Review on Cancer y ha contado con la participación, también, del Centro de Investigación Biomédica en Red del Cáncer (Ciberonc), del Instituto Lady Davis (Montreal, Canadá), del Departamento de Oncología – Patología Science for Life Laboratory (Suecia) y del Instituto de Investigación del Departamento de Oncología de la Unviersidad Alberta (Canadá).

A través de esta investigación se propone enfocar el cáncer como un conjunto de clones que cooperan entre sí y con los factores microambientales, yendo un paso más allá de la teoría genómica vigente, que defiende el cáncer como un clon celular que acumula diversas alteraciones moleculares. Santiago Ramón y Cajal lo denomina “una enfermedad ecomolecular y un consorcio neoplásico”, así explica que “el cáncer funciona como un ecosistema donde la cooperación molecular entre varios tipos de células y el microambiente presenta un consorcio en el que colaboran células tumorales y estromales”. También se identifica que hay una comunicación por factores entre clones tumorales que favorecen su proliferación e invasión y por factores segregados por el estroma que favorecen la formación del tumor.

Este estudio, por lo tanto, abre nuevas perspectivas terapéuticas para frenar el desarrollo de metástastis con la identificación de estos factores de cooperación.

El fracaso de los tratamientos actuales ante este nuevo paradigma

La mayoría de los tratamientos actuales se centran en la inhibición de alteraciones genéticas puntuales detectadas en biopsias diagnósticas. No se consideran las alteraciones que pueden estar activadas en otras áreas de la tumoración ni la progresión de las mismas en las metástasis. De esta forma, llevar a cabo terapias dirigidas a variaciones genéticas detectadas en un muestreo limitado puede provocar la promoción de otras áreas celulares (clones) o la activación de vías que no habían sido identificadas.

Nuevas perspectivas terapéuticas. Avance hacia los tratamientos personalizados

Ramón y Cajal propone dos opciones:

En primer lugar, identificar los factores implicados en la comunicación celular y con las células del microambiente a través de los exosomas, ya que el bloqueo de dicha colaboración podría inhibir el desarrollo de metástasis.

En segundo lugar, y dada la gran heterogeneidad intratumoral y la redundancia de alteraciones moleculares, además de que los diversos circuitos de señalización varían según el tipo celular, hay que abordar el estudio de nuevos inhibidores en función de los circuitos y conexiones bioquímicas intracelulares específicas, mediante modelos basados en la biología de sistemas que integren toda la información disponible.

A través del conocimiento de estas vías interconectadas, se puede detectar qué factores hay que inhibir para que realimente tengan un efecto terapéutico, en el contexto del tumor de cada paciente. Hace falta optimizar cada vía para ver el nodo más efectivo, para tener en cuenta qué se moverá cuando tocamos una pieza y si no se hace por biología de sistemas, es imposible de predecir”, añade Ramón y Cajal. Estas vías se podrán caracterizar a través del mapeo y disección del consorcio a nivel molecular y mediante modelos matemáticos que contengan las alteraciones moleculares descritas en un paciente concreto. En resumen, generando información más específica y eficiente de tipos cancerígenos y dianas.

A través del mapeo y disección del consorcio a nivel molecular, y mediante modelos matemáticos que contengan las alteraciones moleculares descritas en un paciente concreto, se podrán caracterizar todas las vías y redes involucradas en la tumorigénesis, generando información más específica y eficiente de tipos cancerígenos y dianas.

Cuánto más caracterizadas estén las redes oncogénicas y los nodos críticos del tumor, más fácil será entender qué pasos hacen falta para reorientar las vías de diversificación e identificar las mejores dianas terapéuticas.

PorElisabet Basco